Statine (Dosaggio e rischio di miopatia)

Le statine sono tra i farmaci più prescritti al mondo e rappresentano il trattamento di riferimento per ridurre il colesterolo LDL e, di conseguenza, il rischio di infarto, ictus e altri eventi cardiovascolari. Appartengono a questa classe simvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina, lovastatina e pitavastatina. Vengono utilizzate sia in prevenzione primaria, nelle persone con fattori di rischio come ipercolesterolemia, diabete o ipertensione, sia in prevenzione secondaria, dopo un evento cardiovascolare già avvenuto. Dal punto di vista farmacodinamico, le statine agiscono inibendo in modo competitivo l’enzima HMG-CoA reduttasi, che nel fegato regola una tappa fondamentale della sintesi del colesterolo. La minore produzione interna spinge le cellule epatiche ad aumentare i recettori per le LDL sulla loro superficie, con una maggiore captazione del colesterolo circolante e un calo dei suoi livelli nel sangue. Accanto a questo effetto principale, le statine mostrano azioni cosiddette pleiotropiche, tra cui una riduzione dell’infiammazione vascolare e una maggiore stabilità delle placche aterosclerotiche. Nella maggior parte dei casi le statine sono ben tollerate. L’effetto indesiderato più noto riguarda però i muscoli: si parla di sintomi muscolari associati alle statine (SAMS), un insieme di manifestazioni di gravità diversa. Le forme più frequenti sono dolori, crampi, rigidità o debolezza muscolare (mialgia), spesso con valori normali di creatinchinasi (CK). Più raramente si osserva una miopatia vera e propria, con un aumento significativo della CK, e in casi molto rari la rabdomiolisi, una distruzione del tessuto muscolare che può danneggiare i reni e richiede un intervento medico urgente. La frequenza dei disturbi muscolari varia molto tra gli studi, risultando più alta nelle osservazioni della pratica clinica che negli studi controllati, ma rappresenta una delle principali cause di interruzione della terapia. Il rischio dipende da diversi fattori: tipo di statina e dose, età avanzata, sesso femminile, basso peso corporeo, ipotiroidismo non trattato, insufficienza renale o epatica, attività fisica molto intensa, consumo elevato di alcol e interazioni con altri farmaci. Medicinali che rallentano lo smaltimento delle statine, come alcuni antibiotici macrolidi, antifungini azolici, ciclosporina, gemfibrozil o certi antivirali, e anche il succo di pompelmo, possono aumentarne la concentrazione nel sangue e quindi il rischio di effetti muscolari. A questi fattori si aggiunge la genetica. Il gene più studiato è SLCO1B1, che codifica il trasportatore OATP1B1, una proteina situata sulla membrana delle cellule del fegato e responsabile della captazione delle statine dal sangue. La variante c.521T>C (rs4149056) riduce l’efficienza di questo trasportatore: una quota minore di farmaco entra nel fegato, dove svolge la sua azione, e una quota maggiore resta in circolo, raggiungendo anche il tessuto muscolare. Nello studio SEARCH, condotto su pazienti trattati con simvastatina 80 mg, ogni copia della variante aumentava di circa 4,5 volte il rischio di miopatia, e chi ne portava due copie aveva un rischio circa 17 volte superiore rispetto ai non portatori. Nelle popolazioni europee la variante è piuttosto comune, con una frequenza stimata tra il 10 e il 20%. L’effetto di SLCO1B1 non è uguale per tutte le statine: è più marcato per la simvastatina e meno evidente per altre molecole come atorvastatina, pravastatina o rosuvastatina. Anche altri geni contribuiscono alla risposta individuale. Il gene ABCG2 codifica un trasportatore coinvolto nell’eliminazione della rosuvastatina: la variante rs2231142 ne riduce la funzione e porta a concentrazioni più elevate del farmaco. Il gene CYP2C9 codifica invece l’enzima che metabolizza la fluvastatina, per cui i metabolizzatori lenti presentano livelli plasmatici più alti. Sulla base di queste evidenze, il Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) ha pubblicato nel 2022 linee guida che indicano al medico come tenere conto del genotipo di SLCO1B1, ABCG2 e CYP2C9 nella scelta della statina e della dose iniziale, per esempio preferendo una molecola meno influenzata dalla variante o limitando il dosaggio. L’obiettivo non è evitare la terapia, ma renderla più sicura e tollerabile, così da favorirne la continuità nel tempo: i benefici cardiovascolari delle statine sono ampiamente dimostrati e, nella maggior parte dei pazienti, superano di gran lunga i rischi. Il test genetico fornisce quindi un’informazione utile da condividere con il proprio medico, che la valuterà insieme ai valori di colesterolo, alla storia clinica e alle altre terapie in corso. La terapia con statine non deve mai essere sospesa o modificata senza il parere del medico. Nomi commerciali Crestor ® (rosuvastatina) Lescol ® (fluvastatina) Livazo ® (pitavastatina) Pravaselect ® (pravastatina) Sinvacor ® (simvastatina) Torvast ® (atorvastatina) SLCO1B1 · ABCG2 · CYP2C9 Cooper-DeHoff RM, Niemi M, Ramsey LB, et al. The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for SLCO1B1, ABCG2, and CYP2C9 genotypes and Statin-Associated Musculoskeletal Symptoms. Clin Pharmacol Ther. 2022 May;111(5):1007-1021. Link E, Parish S, Armitage J, et al. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy – a genomewide study. N Engl J Med. 2008 Aug 21;359(8):789-799. Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, et al. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy. European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J. 2015 May 1;36(17):1012-1022.