Irinotecan (Reazioni avverse)
Risultati – Farmacogenetica Irinotecan è un chemioterapico appartenente alla classe degli inibitori della topoisomerasi I, utilizzato nel trattamento di diversi tumori solidi, in particolare del carcinoma colorettale metastatico. Una volta somministrato, il farmaco viene convertito nel suo metabolita attivo, il SN-38, che agisce bloccando l’enzima topoisomerasi I. Questo interferisce con il processo di replicazione del DNA, portando alla morte cellulare selettiva delle cellule tumorali in proliferazione. L’efficacia dell’irinotecan è spesso limitata dalla sua tossicità, in particolare dalle reazioni avverse gravi come la neutropenia (riduzione dei globuli bianchi) e la diarrea severa, che possono costringere a una riduzione della dose o alla sospensione del trattamento. Questi effetti collaterali non si manifestano con la stessa intensità in tutti i pazienti, e la variabilità è in parte spiegata da fattori genetici. Il gene UGT1A1 gioca un ruolo centrale nel metabolismo dell’irinotecan. Questo gene codifica per un enzima della famiglia delle uridina difosfato-glucuronosiltransferasi (UGT), che inattiva il metabolita SN-38 attraverso un processo chiamato glucuronidazione. Il polimorfismo più noto, UGT1A1*28, è caratterizzato da una ripetizione aggiuntiva nella regione promotrice del gene, che riduce l’attività enzimatica e rallenta l’eliminazione del metabolita attivo. Nei soggetti omozigoti per la variante UGT1A1*28 (genotipo *28/*28), la capacità di detossificare SN-38 è fortemente compromessa, con conseguente accumulo sistemico del composto tossico. Questo aumenta sensibilmente il rischio di neutropenia grave e diarrea profonda, spesso entro i primi cicli di trattamento. Anche gli eterozigoti (*1/*28) possono presentare una risposta alterata, sebbene generalmente in forma meno severa. Di conseguenza, il genotipo UGT1A1 rappresenta un importante predittore di tossicità dose-dipendente. La determinazione preventiva del genotipo UGT1A1 è raccomandata in molti protocolli oncologici, specialmente nei pazienti che devono ricevere dosi elevate di irinotecan. Nei casi a rischio, può essere considerata una riduzione della dose iniziale o un monitoraggio ematologico più frequente. L’approccio farmacogenetico consente così di individualizzare il trattamento chemioterapico, bilanciando efficacia e sicurezza in modo più preciso.