Disautonomia familiare (sindrome di Riley-Day)
Disautonomia Familiare (Sindrome di Riley-Day — HSAN III) La disautonomia familiare (FD), nota anche come sindrome di Riley-Day o neuropatia sensitivo-autonomica ereditaria di tipo III (HSAN III), è una malattia autosomica recessiva causata quasi esclusivamente da una singola variante fondatrice nel gene ELP1 (precedentemente denominato IKBKAP, cromosoma 9q31.3): la sostituzione intronica c.2204+6T>C, che provoca uno splicing aberrante tessuto-specifico con drastica riduzione dell'espressione dell'Elongator Complex Protein 1 nei tessuti neuronali. Questa mutazione è praticamente confinata alla popolazione ebrea ashkenazita, con una frequenza di portatori di circa 1 su 30 e un'incidenza della malattia di circa 1 su 3.600 nati vivi in questa popolazione.
La proteina ELP1 è una componente del complesso Elongator, coinvolto nella modificazione post-trascrizionale degli RNA transfer e nella regolazione dell'espressione genica durante lo sviluppo neuronale. La sua carenza provoca una riduzione drastica del numero di neuroni sensitivi e autonomici durante l'embriogenesi, con conseguente disfunzione multisistemica permanente. Le manifestazioni cliniche comprendono: crisi disautonomiche (episodi di ipertensione, vomito ciclico incoercibile, diaforesi profusa, tachicardia e irritabilità), ridotta o assente produzione di lacrime con grave cheratopatia da esposizione, assenza del riflesso corneale, assenza dei bottoni fungiformi sulla lingua, ipotonia neonatale, difficoltà di alimentazione con rischio di polmoniti ab ingestis, ritardo dello sviluppo motorio, scoliosi progressiva spesso grave, insensibilità al dolore e alla temperatura, e disfunzione respiratoria durante il sonno con apnee ostruttive e centrali.
L'aspettativa di vita è migliorata significativamente negli ultimi decenni grazie alla gestione multidisciplinare intensiva: da una sopravvivenza media di pochi anni negli anni '60 a oltre il 50% dei pazienti che raggiunge oggi i 40 anni. La diagnosi molecolare è possibile con l'identificazione della variante c.2204+6T>C nel gene ELP1. Terapie sperimentali con modificatori dello splicing (kinetin, bradinib) e approcci di terapia genica sono in studio attivo con risultati preliminari promettenti.
Numero di varianti osservate
13,5 milioni di varianti
Numero di loci analizzati
2 loci
Geni analizzati
ELP1
IKBKAP
Bibliografia
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