Alfa-distroglicanopatia muscolare congenita e sindrome di Walker-Warburg

Le sistroglicanopatie rappresentano un insieme di disturbi clinicamente variegati, caratterizzati principalmente da anomalie del sistema nervoso centrale e, in misura minore, da patologie oculari. Questi disturbi sono legati a mutazioni in 8 geni che codificano per enzimi glicosiltransferasi o altre proteine accessorie.

Le distrofie muscolari congenite costituiscono un gruppo eterogeneo di miopatie ereditarie che colpiscono lo sviluppo e la funzionalità dei muscoli scheletrici fin dalla nascita o dai primi anni di vita. La causa principale di queste patologie è rappresentata da mutazioni in geni responsabili della codifica di proteine fondamentali per la struttura e il funzionamento muscolare.

Il meccanismo patogenetico che accomuna queste malattie è legato a una glicosilazione anomala degli alfa-distroglicani. Questi ultimi svolgono un ruolo essenziale nelle connessioni tra le fibre muscolari e la matrice extracellulare. Quando la glicosilazione degli alfa-distroglicani risulta compromessa, il legame tra le fibre muscolari e il tessuto circostante si indebolisce, provocando la degenerazione delle fibre muscolari. Tale processo porta a un'infiammazione e alla comparsa di miopatie. Queste malattie, che influenzano la glicosilazione dei distroglicani, sono comunemente note come distroglicanopatie.

Sintomi La sindrome di Walker-Warburg (WWS) rappresenta la forma più grave di distroglicanopatia, ma in presenza di mutazioni meno gravi, i pazienti possono manifestare forme meno severe.

I sintomi della WWS si manifestano già alla nascita e includono ipotonia, debolezza muscolare, ritardi nello sviluppo e deficit cognitivi, con episodi di convulsioni in alcuni casi. Sono spesso presenti anche anomalie oculari e malformazioni cerebrali importanti, come lissencefalia, idrocefalo, ipoplasia del cervelletto e difetti di mielinizzazione della sostanza bianca. La maggior parte dei pazienti con WWS non sopravvive oltre i tre anni di età.

Gestione della malattia Il trattamento per i pazienti affetti da WWS è focalizzato sulla gestione dei sintomi. In caso di crisi epilettiche, vengono prescritti anticonvulsivanti, mentre in alcuni casi può essere necessaria la neurochirurgia. È importante valutare anche il coinvolgimento degli occhi e, occasionalmente, può essere indicata una nutrizione supplementare tramite sonda nasogastrica o gavage.

Geni analizzati FKRP
FKTN
POMGNT1
POMT1
POMT2

Bibliografia

Beltran-Valero de Bernabé D, Voit T, Longman C, et al. Mutations in the FKRP gene can cause muscle-eye-brain disease and Walker-Warburg syndrome. J Med Genet. 2004 May;41(5):e61.

Hu P, Yuan L, Deng H. Molecular genetics of the POMT1-related muscular dystrophy-dystroglycanopathies. Mutat Res Rev Mutat Res. 2018 Oct-Dec;778:45-50.

Mercuri E, Messina S, Bruno C, et al. Congenital muscular dystrophies with defective glycosylation of dystroglycan: a population study. Neurology. 2009 May 26;72(21):1802-9. doi: 10.1212/01.wnl.0000346518.68110.60. Epub 2009 Mar 18. Erratum in: Neurology. 2019 Aug 20;93(8):371.

Østergaard ST, Johnson K, Stojkovic T, et al. Limb girdle muscular dystrophy due to mutations in POMT2. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018 May;89(5):506-512.

Wallace SE, Conta JH, Winder TL, et al. A novel missense mutation in POMT1 modulates the severe congenital muscular dystrophy phenotype associated with POMT1 nonsense mutations. Neuromuscul Disord. 2014 Apr;24(4):312-20.